Dr Pierre Arquillière

Troubles du neurodéveloppement : bilans TDAH et TSA

Le Dr Arquillière reçoit les adolescents et les adultes présentant un trouble du neurodéveloppement (trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, trouble du spectre de l’autisme) lorsqu’un trouble du sommeil associé est au premier plan. Dans ce cadre, il réalise les bilans diagnostiques du TDAH et des TSA, et peut orienter vers le programme de remédiation cognitive en groupe (TDAH) ou le groupe d’habiletés sociales (TSA) animés par Célia Martinez, neuropsychologue.

• TDAH : entretiens diagnostiques semi-structurés DIVA-5 (adulte) et Young DIVA-5 (adolescent), fondés sur les critères du DSM-5.
• TSA : entretien clinique reprenant des éléments de l’ADI-R (entretien diagnostique de l’autisme, version révisée), complété par plusieurs questionnaires : RAADS-R, AQ-50 (quotient du spectre autistique), EQ (quotient d’empathie), questionnaire sensoriel de Glasgow (GSQ), SCQ (questionnaire de communication sociale) et CAT-Q (camouflage des traits autistiques).

Ces outils orientent l’évaluation ; le diagnostic repose sur l’examen clinique. En savoir plus : TDAH et troubles du sommeil ; autisme et sommeil.

Pharmacogénétique et dosages des psychotropes

Certains patients réagissent de façon inhabituelle aux médicaments psychotropes (antidépresseurs, antipsychotiques, certains médicaments du TDAH) : absence d’effet aux doses habituelles, ou effets indésirables marqués dès de faibles doses. Une partie de ces différences est d’origine génétique : l’activité des enzymes du foie qui transforment ces médicaments, en particulier les cytochromes CYP2D6 et CYP2C19, varie d’une personne à l’autre.

Selon son profil génétique, une personne peut être métaboliseur lent, intermédiaire, normal ou ultrarapide. Pour la plupart des psychotropes, un métaboliseur lent élimine moins bien le médicament, qui s’accumule et expose à davantage d’effets indésirables ; un métaboliseur ultrarapide l’élimine trop vite, avec un risque d’inefficacité.

Dans ces situations, le Dr Arquillière peut prescrire un bilan des pharmacogènes (PharmacoPass Essentiel), réalisé par le laboratoire Eurofins Biomnis, qui analyse 27 gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des médicaments : un simple prélèvement de salive, réalisé à domicile ou lors de la consultation, et des résultats en 2 à 4 semaines. Le compte rendu indique, pour chaque médicament concerné, les adaptations proposées (choix de la molécule, posologie) selon les recommandations internationales.

Gènes analysés : outre CYP2D6 et CYP2C19, le panel PharmacoPass Essentiel comprend :

• les autres cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5 et CYP4F2, ainsi que POR (cytochrome P450 oxydoréductase, partenaire de ces enzymes) ;
• d’autres enzymes : BCHE, DPYD, G6PD, NAT2, NUDT15, TPMT et UGT1A1 ;
• des transporteurs de médicaments : ABCG2 et SLCO1B1 ;
• les gènes HLA-A et HLA-B, impliqués dans certaines réactions d’hypersensibilité graves (par exemple avec la carbamazépine) ;
• et d’autres gènes intervenant dans la réponse ou la tolérance à certains médicaments : CACNA1S, F2, F5, IFNL4, MT-RNR1, RYR1 et VKORC1.

Cas du méthylphénidate : principal traitement du TDAH, il est dégradé surtout par une autre enzyme du foie, la carboxylestérase 1, codée par le gène CES1, qui ne fait pas partie de ce panel. Le laboratoire propose aussi l’analyse isolée de ce gène, prescrite au cas par cas : un variant de ce gène (G143E), dont la fréquence allélique est d’environ 3 à 4 % dans les populations d’origine européenne, réduit fortement la dégradation du méthylphénidate (9, 10). Les données cliniques restent cependant limitées, et les recommandations internationales citées ci-dessous ne portent pas sur ce gène.

Dosages sanguins des psychotropes : selon la situation, le Dr Arquillière peut aussi prescrire un dosage du médicament dans le sang (suivi thérapeutique pharmacologique). Il mesure la concentration réellement atteinte et la compare aux valeurs de référence ; il est notamment utile en cas de réponse insuffisante malgré une posologie habituelle, d’effets indésirables inattendus ou de doute sur la régularité des prises. Associé au bilan génétique, il aide à distinguer une particularité du métabolisme d’une interaction médicamenteuse (11).

Ce que disent les recommandations et les études

• Des recommandations internationales d’adaptation du traitement au génotype existent pour de nombreux psychotropes : antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et apparentés (1), antidépresseurs tricycliques (2), atomoxétine (3) et plusieurs antipsychotiques, dont l’aripiprazole, l’halopéridol et la rispéridone (4).
• Le Réseau national de pharmacogénétique (RNPGx) considère le génotypage de CYP2D6 et CYP2C19 comme potentiellement utile chez les patients traités par antidépresseurs (5).
• Dans un essai européen portant sur près de 7 000 patients, tous médicaments confondus, un panel de 12 gènes réalisé avant le traitement a réduit la fréquence des effets indésirables cliniquement significatifs (21,5 % contre 28,6 %) (6).
• Dans la dépression, le traitement guidé par la pharmacogénétique est associé à un taux de rémission plus élevé (13 essais, 4 767 patients) (7), avec un effet modeste dans un grand essai américain (8).

À savoir : le bilan pharmacogénétique aide à la décision mais ne prédit pas à lui seul la réponse au traitement ; les interactions médicamenteuses, les fonctions du foie et des reins, le tabac, l’observance et les habitudes de vie comptent aussi. Comme tout examen génétique, il nécessite une prescription médicale, une information préalable et le consentement écrit du patient ; les résultats sont expliqués en consultation. Il s’agit d’un examen hors nomenclature, non remboursé par l’Assurance maladie : son coût, précisé au moment de la prescription, reste à la charge du patient, les mutuelles n’y participant que très rarement.